Atrofia cortical en hematoma subdural crónico de ultra

Jun 16, 2023

Scientific Reports volumen 13, Número de artículo: 3400 (2023) Citar este artículo

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Varias teorías han tratado de dilucidar los mecanismos detrás de la fisiopatología del hematoma subdural crónico (CSDH). Sin embargo, este proceso es complejo y sigue siendo en su mayoría desconocido. En este estudio realizamos un análisis aleatorio retrospectivo comparando la atrofia cortical de 190 pacientes con CSDH unilateral, con 190 controles sanos. Para evaluar la extensión de la atrofia cortical, se utilizaron imágenes de tomografía computarizada para desarrollar un índice que es la relación de la suma del diámetro máximo de 3 cisternas dividida por el diámetro máximo del cráneo a nivel del lóbulo temporal. Además, informamos, por primera vez, los análisis ultraestructurales de la CSDH utilizando una combinación de métodos de inmunohistoquímica y técnicas de microscopía electrónica de transmisión. Se realizó una validación interna para confirmar la evaluación de los diferentes grados de atrofia cortical. El Índice de Atrofia Cortical Relativa (índice RCA) se refiere a la suma del diámetro máximo de tres cisternas (cisterna insular, fisura cerebral longitudinal y surcos cerebrales mayores) con la mayor distancia interna de los huesos temporales. Este índice, fuertemente relacionado con la edad en controles sanos, se correlaciona positivamente con el diámetro máximo preoperatorio y postoperatorio del hematoma y el desplazamiento de la línea media en pacientes con CSDH. Por el contrario, se correlaciona negativamente con el estado de rendimiento de Karnofsky (KPS). El área bajo las características operativas del receptor (AUROC) mostró que el índice RCA diferenciaba efectivamente los casos de los controles. El análisis inmunohistoquímico mostró que los microvasos positivos para CD-31 recién formados son más numerosos que los microvasos positivos para CD34 en la membrana interna de CSDH que en la membrana externa. Las observaciones ultraestructurales destacan la presencia de un estado inflamatorio crónico principalmente en la membrana interna de la CSDH. Integrando estos resultados, hemos obtenido un modelo etiopatogénico de CSDH. La atrofia cortical parece ser el factor desencadenante que activa la cascada de filtración celular transendotelial, inflamación, formación de membrana y neovascularización que conduce a la formación de CSDH.

La atrofia cortical fisiológica relacionada con la edad, conocida como envejecimiento cerebral normal (NBA), produce cambios en la estructura cerebral sin cambios clínicos en el estado neurológico1.

El Hematoma Subdural Crónico (HSDC) tiene un amplio impacto poblacional, ya que la incidencia anual del padecimiento se estima entre 1,72% y 20,6% por 100.000 personas, por año, en el ámbito de la población anciana2,3. Esta tendencia está relacionada con el aumento de la esperanza de vida de la población4.

Las manifestaciones clínicas de la CSDH son variables y dependen del efecto de masa ejercido por la CSDH sobre el parénquima cerebral subyacente. Los síntomas de inicio incluyen dolor de cabeza, cambios en el estado mental, hemiparesia y alteración de la marcha hasta el coma5. La craneotomía con trepanación parece ser el procedimiento más utilizado para la evacuación quirúrgica y, en general, los resultados son favorables. Sin embargo, la embolización de la arteria meníngea media representa una de las herramientas terapéuticas en el tratamiento de la CSDH3.

Con el tiempo surgieron varias teorías para explicar la fisiopatología de la CSDH, y se deben considerar varios factores clínicos en el tratamiento de la CSDH2,3,6,7,8,9,10,11,12. En particular, comprender los procesos fisiopatológicos subyacentes relacionados con la angiogénesis, la fibrinólisis y la inflamación es esencial para desarrollar posibles tratamientos farmacológicos13.

Diferentes estudios han analizado la ultraestructura de las membranas de CSDH en cuanto a su formación y la presencia de membranas que rodean el hematoma14,15,16,17. Además, otros estudios ultraestructurales han destacado aspectos singulares de las membranas, denominadas "membrana externa" y "membrana interna" de CSDH18,19,20. Sin embargo, no existen estudios inmunohistoquímicos sistemáticos sobre la "membrana externa" y la "membrana interna" de CSDH.

Nuestro estudio tiene como objetivo evaluar si existe una relación entre el grado de atrofia cortical y el desarrollo de CSDH mediante la correlación de datos clínicos con inmunohistoquímica y análisis de microscopía ultraestructural de las membranas "externa" e "interna" de CSDH. Nuestro estudio aporta nueva evidencia multidisciplinar, explicando los mecanismos por los que la atrofia cortical puede resultar como un factor desencadenante en la fisiopatología de la formación de CSDH.

Este estudio comparó la atrofia cortical de 190 pacientes (grupo CSDH) con CSDH unilateral y 190 voluntarios sanos (grupo control). Ambos grupos de pacientes fueron seleccionados aleatoria y retrospectivamente en el Policlínico Umberto I Hospital Universitario de la Universidad de Roma La Sapienza entre enero de 2018 y diciembre de 2021. Los criterios de inclusión para el grupo de control son pacientes sanos sin antecedentes de insuficiencia renal crónica, neuromuscular o neurológica previa. (etapa > II), insuficiencia cardíaca severa, cirrosis hepática, trasplante de órganos, episodios severos de deshidratación, alcoholismo, abuso de sustancias, artritis reumatoide, lupus y enfermedades infecciosas del sistema nervioso central. (1) El grupo de control sano no informó ningún trastorno neuroquirúrgico o neurológico durante este período de seguimiento específico (enero de 2018 y diciembre de 2021). En cuanto a la edad, se seleccionaron pacientes mayores de 40 años con una edad media de 63 años. En el grupo de CSDH se incluyeron pacientes con HDCS unilateral de nuevo diagnóstico que fueron sometidos a cirugía de craneotomía por trepanación y evacuación, estos pacientes incluidos no presentaban comorbilidades importantes y reportaban puntaje ASA ≤ II y no estaban bajo tratamiento antiplaquetario y/o anticoagulante. Se excluyeron del grupo CSDH los pacientes con hematoma subdural bilateral, con diagnóstico conocido de demencia, ictus isquémico y hemorrágico, hemorragia intraparenquimatosa y subaracnoidea, hidrocefalia, tumores cerebrales, otros trastornos neurológicos y pacientes en tratamiento anticoagulante y antiplaquetario. . Se excluyeron los pacientes con recurrencia de CSDH. Del grupo CSDH, se seleccionó aleatoriamente un subgrupo de 20 pacientes con su consentimiento informado para realizar el análisis de sus membranas de hematoma subdural "externas" e "internas" y se seleccionaron aleatoriamente y se analizaron mediante microscopía óptica, microscopía electrónica de transmisión y técnicas de inmunohistoquímica. . La "membrana interna" se recogió después de la reexpansión del parénquima después de la evacuación del hematoma. La extracción de este tejido puede ser un procedimiento complejo cuando hay poca visibilidad en el campo operatorio debido al pequeño diámetro del orificio de trepanación o la reexpansión del parénquima cerebral después de la evacuación es pequeña o nula o deficiente. La apertura de la membrana interna se usa con fines exploratorios, con instrumentación microquirúrgica y con la necesaria ayuda del microscopio intraoperatorio, y esto es para excluir la formación de pequeñas cámaras adicionales entre los dos miembros, lo que ocurre a menudo. No se recomienda la extracción completa de la membrana interna debido al riesgo de dañar el parénquima subyacente y aumentar las posibilidades de convulsiones posoperatorias.

Desarrollamos el concepto del índice RCA a partir de la observación de que la atrofia relacionada con la edad de las circunvoluciones corticales se asocia con el agrandamiento de las cisternas corticales. La medición del diámetro máximo de las cisternas corticales, en cortes axiales de TC, es un índice preciso, reproducible y fácil en la práctica clínica. Los parámetros de este índice fueron adoptados del estudio de Chrzan et al.1. Para describir adecuadamente el fenómeno de la atrofia se han identificado tres cisternas que son fáciles de encontrar y ubicar en diferentes planos y localizaciones anatómicas. Su sumatoria relacionada con el diámetro máximo de la caja craneal se consideró un parámetro riguroso y utilizable en la práctica clínica para cuantificar la atrofia cortical, por lo que se realizó una validación retrospectiva de casos y controles en nuestra institución. La posible variabilidad en milímetros que depende del operador en la medición de los parámetros no se desvía significativamente de los resultados obtenidos a partir de los intervalos de confianza. Los parámetros para evaluar la atrofia cortical se midieron en el hemisferio contralateral del hematoma mediante el uso de imágenes de tomografía computarizada axial.

Para medir objetivamente el grado de atrofia cortical se utilizó un índice RCA dado por la relación de la suma del tamaño máximo de los diámetros del ancho de la cisterna insular (IC), el ancho de la fisura cerebral longitudinal en la parte anterior (FI) y el mayor ancho de los surcos cerebrales en la bóveda del cráneo (SW) en mm en el hemisferio contralateral al hematoma relacionado con la mayor distancia interna (TB) de los huesos temporales en mm. Este índice tiene un valor absoluto (no una unidad de medida) y se ha revelado efectivo para caracterizar el grado de atrofia cortical, Fig. 1.

El índice RCA se desarrolla sobre los parámetros adoptados de Chrzan et al.1: el ancho de las cisternas insulares (IC), el ancho de la fisura cerebral longitudinal en la parte anterior (FI) y el mayor ancho de los surcos cerebrales en la bóveda del cráneo (SW) en mm en el hemisferio contralateral al hematoma relacionado con la mayor distancia interna (TB) del Hueso Temporal. Estos parámetros se miden en imágenes axiales de tomografía computarizada.

(\(índice RCA\)) (espacio no correcto= índice RCAíndice RCA)

Los diámetros FI, IC y SW se midieron en mm, considerando el tamaño máximo de la cisterna (ancho de la cisterna). La TB se midió al nivel de Flechsig Cut y se midió en mm. Las mediciones se obtuvieron utilizando los programas Infinitt Pacs 7.0 y Centricity Universal Viewer.

En el grupo control, el índice RCA se calculó a partir de TC cerebrales de controles sanos y este grupo control no desarrolló ninguna patología neuroquirúrgica durante el período de enero de 2018 a diciembre de 2021. Este criterio se adoptó para reducir el sesgo que resulta en que otras patologías alteren la medición. .

En este grupo también se evaluó la edad y su correlación con el índice RCA. Se excluyeron sujetos con signos o que posteriormente desarrollarían condiciones neurológicas.

En el grupo de pacientes con CSDH se evaluó el diámetro máximo preoperatorio (PreMD) del hematoma y el diámetro máximo posoperatorio (PostMD) a los 30 y 90 días tras la cirugía de evacuación. Estado funcional de Karnofsky (KPS) a los 30 días, aparición de síntomas, aparición de comorbilidades. En el presente estudio, un hematoma subdural con un diámetro máximo mayor de 10 mm o desviación de la línea media mayor de 5 mm 30 días después de la cirugía de evacuación se considera recurrente.

El diagnóstico de recurrencia en CSDH es el resultado de una evaluación clínica compleja que tiene en cuenta los parámetros radiológicos del hematoma residual, los efectos compresivos sobre el parénquima y la sintomatología neurológica resultante. La mayoría de los estudios de CSDH definen la recurrencia como la necesidad de reintervenir hematomas previamente tratados. Uno de los parámetros comúnmente utilizados es el introducido por Stanisic y Pripp21, quienes desarrollaron el Oslo CSDH Grading System que predice la recurrencia del hematoma posoperatorio que requiere reintervención en función de la densidad del hematoma, el volumen del hematoma preoperatorio y el volumen de la cavidad residual posoperatoria3.

El mecanismo por el cual la atrofia cortical desencadena el círculo vicioso que lleva a la formación de este hematoma a la alteración de los equilibrios fluidodinámicos y de presión entre los espacios subdural y subaracnoideo no está del todo claro. Por lo tanto, se creó un modelo etiopatogénico de formación de CSHD basado en la atrofia cortical basado en hallazgos clínicos, inmunohistoquímicos y ultraestructurales.

Fue necesario desarrollar un modelo hidrodinámico de los balances de presión aplicados en el sistema craneoespinal ventricular subaracnoideo (fig. 2). El modelo de dinámica de fluidos del sistema craneoespinal que utilizamos es el propuesto por Benninghaus et al.22. Este modelo ejemplifica el sistema del LCR craneoespinal al esquematizarlo como un vaso tensor-elástico isotópico que contiene líquido newtoniano incompresible que transfiere energía pulsátil directamente al LCR. La distribución de presión en el modelo realizado sigue los siguientes principios de dinámica de fluidos: la ley de Pascal y el principio de Stevino. El flujo de licor se aproxima a un flujo laminar de un fluido incompresible en estado estacionario y, por lo tanto, sigue la Ley de Poiseuille. El espacio subaracnoideo se aproxima a un conducto elástico a la tracción con material isotópico en el que la suma de las fuerzas ejercidas sobre la pared del conducto es la fuerza ortogonal aplicada a la pared del conducto que es igual a la tensión superficial de la pared según la ley de Laplace. La contribución de este modelo puede ser importante para evaluar la distensibilidad del sistema craneoespinal ventricular subaracnoideo en enfermedades como la CSHD y la hidrocefalia normotensiva (Fig. 2). Este modelo fluidodinámico de distribución de la presión en el sistema craneoespinal del ventrículo subaracnoideo se desarrolla porque es necesario para explicar el mecanismo por el cual la atrofia cortical desencadena la cascada que conduce a la formación de CSDH.

Distribución de la presión en el sistema craneoespinal ventricular subaracnoideo.

Las muestras se prepararon de acuerdo con el siguiente procedimiento: Fijación: se utilizó una solución de glutaraldehído al 2,5 % en PBS 0,1 M pH 7,4 y las muestras se sumergieron en la solución al menos durante 48 h a 4 °C23. Lavado: las muestras se retiraron de la solución de fijación y luego se enjuagaron con PBS. Fijación posterior: las muestras se fijaron posteriormente utilizando una solución de tetróxido de osmio al 1,33 % en dH2O (Agar Scientific, Stansted, Reino Unido) durante 2 h. Lavado: las muestras se retiraron de la solución de post-fijación y luego se enjuagaron varias veces con PBS (tiempo total 20 min). Impregnación: las muestras se incubaron con una solución de ácido tánico al 1% en dH2O (Sigma-Aldrich, St. Louis, MO, EE. UU.) durante 40 min. Lavado: las muestras se retiraron de la solución de impregnación y luego se enjuagaron varias veces con PBS (tiempo total 20 min). Etapas de deshidratación: las muestras se sometieron a etapas de deshidratación en series ascendentes de etanol (30 %, 70 %, 95 %, 100 % v/v, tres veces cada una). Sustitución: las muestras se incubaron en óxido de propileno (BDH Italia, Milán, Italia) en dos pases de 20 min cada uno. Primera resina: las muestras se incluyeron en una mezcla de 50:50 de óxido de propileno y resina epoxi Agar 100 (SIC, Roma, Italia) durante la noche a 25 °C bajo la campana de extracción química. Inclusión. Finalmente, las muestras se sumergieron en resina Agar 100 y se colocaron en una estufa a 60 °C durante 48 h.

Seccionamiento: se cortaron secciones semifinas (1 µm de espesor) con un cuchillo de diamante y luego se recogieron en portaobjetos de vidrio. Tinción: se usó solución Azur II para teñir en azul las secciones semifinas, que luego se observaron con microscopía óptica (Carl Zeiss Axioskop‐40, Zeiss, Alemania). La observación con microscopía óptica de secciones semifinas de resina epoxi de 1 µm de espesor permite la obtención de imágenes con gran aumento (1000 ×) y con una resolución excelente y, por lo general, se realiza antes de la sección ultrafina para proporcionar una imagen de campo amplio de la muestra y permitir la obtención de imágenes correlativas.

Secciones ultrafinas: utilizando un ultramicrótomo (Leica EM UC6, Viena, Austria) se cortaron secciones ultrafinas (80–90 nm) para microscopía electrónica de transmisión. Luego se recolectaron en rejillas de cobre de malla 100 (Assing, Roma, Italia). Procedimiento de tinción: las secciones ultrafinas en rejillas de cobre se tiñeron con solución Uranyless y solución de citrato de plomo (UranyLess EM Stain, Lead Citrate 3% in Airless Bottle, Electron Microscopy Sciences, Hatfield, PA, EE. UU.). Imágenes: las muestras se observaron mediante un microscopio electrónico de transmisión (Carl Zeiss EM10, Thornwood, NY) ajustado con un voltaje de aceleración de 60 kV. Las imágenes fueron adquiridas por una cámara digital CCD (AMT CCD, Deben UK Ltd, Suffolk, Reino Unido).

Se analizaron veinte muestras de membrana externa e interna de pacientes con CSDH. Todas las muestras se recogieron y se fijaron en formalina tamponada neutra al 4 %, se desincrustaron durante la noche en Osteodec (Bio-Optica, Milán, Italia), se deshidrataron en etanol y se incluyeron en parafina. Las muestras se cortaron en secciones de 2 μm de espesor usando un micrótomo. Los cortes se desparafinaron en xileno, se rehidrataron mediante una serie graduada de soluciones de etanol y se lavaron con agua destilada. Se realizaron análisis morfológicos en secciones teñidas con hematoxilina y eosina. La presencia de fibras de colágeno se estudió mediante tinción histoquímica Masson Trichrome con azul de anilina (Bio-Optica Milán, Italia).

Todos los procedimientos inmunohistoquímicos se realizaron utilizando el sistema de tinción IHC totalmente automático Bond Max (Leica Biosystem, Wetzlar, Alemania). Las secciones en serie se sometieron a recuperación de antígenos de acuerdo con las instrucciones del fabricante (Bond Epitope Retrieval Solution 2 Product No: AR9640, Leica Biosystem, Wetzlar, Alemania) y se aplicó peróxido de hidrógeno al 3% en metanol para bloquear la actividad de la peroxidasa endógena. Luego, los cortes se incubaron durante la noche a 4 °C con los siguientes anticuerpos: se usó CD34 (Listo para usar. Producto n.°: PA012, Leica Biosystem, Wetzlar, Alemania) para identificar los vasos endoteliales; Se usó CD31 (Listo para usar. Producto No: PA0414 Leica Biosystems, Wetzlar, Alemania) para identificar la angiogénesis. Después de tres pasos de lavado con Phosphate Buffer Saline (PBS), los cortes se procesaron según las instrucciones del fabricante (Dako LSAB2 System-HRP, Product No. K0673, Santa Clara, EE. UU.). Los cortes se contrastaron ligeramente con hematoxilina, se deshidrataron en etanol, se aclararon en xileno y se montaron con cubreobjetos de vidrio. Las imágenes se adquirieron utilizando un sistema de microscopio de escáner de portaobjetos digital (D-Sight, Menarini, Florencia, Italia).

Realizamos una comparación de las distribuciones de las medias del índice RCA en el grupo CSHD frente al grupo control mediante la prueba de igualdad de varianzas de Levene y la prueba T para la igualdad de medias.

Las distribuciones de datos tienen el modelo binormal y ambos grupos fueron mezclas de distribuciones gaussianas (MG). Las mediciones de correlación lineal se realizaron utilizando el coeficiente de correlación de Pearson.

En el grupo de control, se utiliza el análisis de regresión lineal para predecir el valor del índice RCA en función del valor de la edad. En el grupo CSHD, se utilizó un modelo de regresión lineal múltiple simultánea con ANOVA para mostrar la inferencia de los parámetros del índice RCA en los siguientes parámetros: KPS PostOp, Shift post 90, MDPreop, MDPost 90, Shift pre, Age, KPS PreOp, MDPost 30, Shift post 30. El análisis de las características operativas del receptor (ROC), que produce índices de precisión como el área bajo la curva (AUC), se utiliza cada vez más para evaluar el rendimiento del índice RCA.

El análisis estadístico y los resultados gráficos relacionados se realizaron con IBM SPSS Statistics V.25.

El estudio se realizó de acuerdo con las directrices de la Declaración de Helsinki y fue aprobado por el Comité de Ética del Policlínico Umberto I de Roma (estudio aprobado por la Junta del Departamento de Neurociencias Humanas de la Universidad Sapienza de Roma).

Se obtuvo el consentimiento informado de todos los sujetos involucrados en el estudio.

Para validar el índice RCA, se evaluó su distribución dentro del grupo control. Este paso de validación es crucial para referirse a la atrofia cortical general; este índice también sería capaz de cuantificarlo en la población general.

La variable que se sabe que se relaciona con la atrofia cortical es la edad, por lo que se buscó la correlación entre el índice de RCA y la edad en el grupo control. La fuerte correlación entre estas dos variables sugiere que el índice RCA describe adecuadamente el grado de atrofia cortical. Calculamos la distribución de frecuencias del índice RCA en el grupo Control que se muestra en la Tabla 1.

El análisis paramétrico de la frecuencia del índice RCA en el grupo Control tiene una distribución normal. Este índice tiene una tendencia paramétrica con una distribución de 0.137 alrededor de la media con un Std. Valor de error de 0,003 e intervalo de confianza entre 0,130 y 0,143. La distribución y parámetros del análisis descriptivo en el grupo control es continua con valores centrados en el valor medio.

La edad media es de 62,98 años (STD 19,15 Std. Error 1,33) y reporta una correlación positiva con el índice RCA con Pearson Correlation 0,850 P = 0,001 (Tabla 2). Es particularmente significativa la correlación encontrada entre el índice RCA y el parámetro edad.

En el grupo control, el índice RCA tiene una correlación lineal con la edad (R Cuadrado 0,722 y Error Estándar de la Estimación 0,023) (Fig. 3).

Curva de edad para el índice RCA.

El modelo de análisis de regresión univariante simple con prueba ANOVA entre la edad y el índice RCA (Mean Square 0.28, F 487.64 con P 0.001) indica una relación lineal entre los dos parámetros. Esto se confirma mediante el análisis de regresión estándar de los residuales (0,040 ≤ valor predicho ≤ 0,199; media = 0,137; desviación estándar = 0,038) que se distribuyen homogéneamente alrededor de cero (− 0,062 ≤ valor residual ≤ 0,092; media = 0,000; desviación estándar = 0.023) y tienen una distribución normal.

En el grupo control se encontró una correlación lineal estadísticamente significativa entre el índice RCA y la edad del paciente. Esto demuestra que los parámetros utilizados para calcular el índice describen efectivamente la atrofia cortical ya que está fuertemente relacionada con la edad. El análisis de regresión y el residual estandarizado de regresión permiten afirmar que la tendencia del índice RCA está linealmente, Fig. 3, correlacionada con la edad con fuerte significancia estadística.

El grupo CSDH estaba formado por 74 mujeres y 116 hombres con una edad media de 78,56 años, de los cuales 89 tenían CSDH izquierdo y 101 tenían CSDH derecho. El KPS preoperatorio medio es 58,16, MDPreop 22,99 y un turno preoperatorio medio de 8,96. (El KPS posoperatorio medio fue de 86,63) con un MDPost 30 de 10,68 mm (y un MDPost 90 de 4,39 mm mientras que el turno posterior a los 30 días fue de 3,31 mm y el turno posterior a los 90 días fue de 1,88 mm (Tabla 2).

El análisis de correlación de Pearson muestra una correlación positiva estadísticamente significativa (bilateral) en el grupo CSDH entre el índice RCA y las variables Edad (r = 0,512; p = 0,001), MD Preop (r = 0,286; p = 0,001) y MD Post 30 (r = 0,283; p = 0,001) mientras que tiene una correlación negativa con KPS PreOp (r = − 0,255; p = 0,001) y KPS PostOp (r = − 0,334; p = 0,001). El análisis multivariado muestra una correlación del índice RCA con MDPost 30 (Mean Square 67.211; F 64.956; Sig. 0.001), con MDPost 90 (Mean Square 15.317; F 3.167; Sig. 0.001), Shift post 30 (F 237.319; Sig. 0.001) . Creamos un modelo de regresión multivariable con ANOVA para mostrar la inferencia de los parámetros del índice RCA en los parámetros: KPS PostOp, Shift post 90, MDPreop, MDPost 90, Shift pre, Age, KPS PreOp, MDPost 30, Shift post 30. Esta regresión lineal el modelo exhibe una inferencia estadística significativa (F14.479 y P0.001). El análisis de las variables individuales del modelo, mostrado en la Tabla 3, mostró una mayor correlación con los parámetros Edad (P = 0,001), MDPost 30 (P = 0,007), Turno pre (P = 0,002), Turno post 30 (P = 0,001), y KPS PreOp (P = 0,013).

La validez del modelo se confirma mediante el análisis de regresión estándar de los residuos, que se distribuyen homogéneamente y tienen una distribución normal. El análisis realizado en este grupo afirma que el índice RCA se relaciona positivamente con el diámetro máximo del hematoma preoperatorio y el postoperatorio a los 30 y 90 días de la cirugía. Por tanto, este parámetro está relacionado con el desplazamiento de la línea media preoperatorio y su reducción en el postoperatorio. Eventualmente, este parámetro se relaciona negativamente con el KPS preoperatorio de los pacientes.

Comparamos el valor del índice RCA en el Grupo Control y el Grupo CSDH, Tabla 4. Entre los dos grupos en cuanto al índice RCA, hay una diferencia estadísticamente significativa y en particular, en la Prueba de Igualdad de Varianzas de Levene, presentan F 22,18 (P = 0,001). La diferencia estadística con alta significación entre los dos grupos se confirmó en la prueba t para la igualdad de medias con T = 9,6 (P = 0,001; diferencia de error estándar 0,004).

Dada la importancia de la diferencia entre los dos grupos, evaluamos si el índice RCA los comparaba con la Curva ROC, Fig. 4.

El área bajo la curva ROC AUROC.

Los valores del Área bajo la curva ROC (AUROC) son 0,749 (Error estándar = 0,025; Sig. asintótica = 0,001; Intervalo de confianza del 95 % asintótico: Límite inferior = 0,701 y Límite superior = 0,798); esto sugiere que el índice RCA es confiable para detectar pacientes con CSDH. El parámetro que estudiamos resulta efectivo para identificar pacientes de controles sanos.

El examen histológico mediante tinción histoquímica Tricrómico muestra un aumento considerable del componente fibrótico de la membrana externa e interna del hematoma subdural (Fig. 5).

Microscopía óptica en secciones de parafina de la membrana interna (A) y la membrana externa (B) que rodean un CSDH. Las fibras de colágeno se tiñen en azul, por Masson Trichrome con tinción histoquímica de azul de anilina (Bio-Optica); (A) 5x; (G) 10 ×.

La distribución de los vasos se estudió mediante tinción inmunohistoquímica para CD31 y CD34. Se observó un aumento significativo en los componentes vasculares que resultaron positivos para CD31 en comparación con CD34 en la membrana interna de CSDH, en todas las muestras observadas. Las modificaciones histológicas de la membrana externa y la membrana interna que rodea el hematoma subdural se muestran en la Fig. 6. Además de la fibrosis, hay evidencia de una marcada neoformación de vasos capilares, CD31+ (B, E), que muestran un patrón de distribución diferente al de los vasos. CD34+ en términos de número (aumento) y disposición (C, F). La evaluación de los componentes del vaso se realizó en doble ciego por dos patólogos expertos en secciones de inmunohistoquímica.

Tinción histoquímica con hematoxilina y eosina de la membrana externa (A) y la membrana interna (D). Modificaciones inmunohistoquímicas de la membrana externa (B-C) y la membrana interna (E-F) que rodean un CSDH. Un aumento del tejido fibrótico y la neovascularización son los principales aspectos detectados. Los vasos CD31+ neoformados (flechas), (B: membrana externa; E: membrana interna), parecen aumentar en número en la membrana interna y parecen estar dispuestos en un patrón de distribución diferente en comparación con los vasos CD34+ (C: membrana externa; F: membrana interna). Hematoxilina y Eosina 100 × (A, D); tinción de CD31 100 × (B, E); Tinción CD34 100 × (C, F). Barra = 40 µm.

La cápsula del hematoma subdural crónico estaba compuesta por una membrana externa adherida a la duramadre y la membrana interna, en el lado aracnoideo.

El análisis LM en secciones semifinas (Fig. 7) destaca que la membrana externa estaba constituida por haces grandes y compactos de fibras de colágeno, estrictamente empaquetadas y entretejidas, que rodeaban fibroblastos, capilares y macrocapilares (A).

Microscopía óptica sobre cortes semifinos teñidos con azul de metileno. (A) membrana exterior CSDH. Las células aplanadas estaban rodeadas por grandes haces de fibras de colágeno, estrictamente empaquetadas y entretejidas. Se observó un macrocapilar (flechas). (B) membrana interna CSDH. Se dispusieron varios tipos de células como lazos regulares (puntas de flecha), en una red suelta de fibras de colágeno. (C, D) En el lado de la membrana interna que mira hacia la cavidad del hematoma, se detectó un mayor número de capilares de varios tamaños (asteriscos) junto con una red desorganizada de fibras de colágeno. (A–D): 400 ×, barra = 20 µm.

En la membrana interna, las fibras de colágeno están entretejidas de forma laxa y se detectaron varios tipos de células que comprenden fibroblastos, células de músculo liso, mastocitos y otras células derivadas de la sangre. Las células estaban dispuestas de forma más regular, en comparación con el aspecto de la membrana exterior (B). En el lado de la membrana interna que mira hacia la cavidad del hematoma, se notó un aumento en el número de capilares y macrocapilares de varios tamaños. Además, la red de colágeno mostró una estructura muy desorganizada en comparación con las capas más profundas de la membrana interna. También se observaron numerosos eritrocitos infiltrados en esta parte de la membrana interna que mira hacia la cavidad del hematoma (C, D).

La membrana externa (Fig. 8) está compuesta principalmente de fibroblastos que aparecen como células alargadas o aplanadas que poseen núcleos ovalados con cromatina pequeña y condensada. Estas células contienen en su citoplasma orgánulos típicos como el retículo endoplásmico rugoso, que a menudo aparece como vesículas dilatadas, ribosomas libres, aparato de Golgi, mitocondrias y gotitas de lípidos. También se observaron microvesículas y cuerpos multivesiculares (A, B). Se observaron grandes cantidades de fibras de colágeno discurriendo en direcciones oblicuas, así como en planos perpendiculares (C). Las fibras de colágeno mostraron la típica periodicidad axial de bandas cruzadas de 64 nm. También se observaron capilares y macrocapilares. Las células endoteliales poseían vesículas macropinocíticas y cuerpos multivesiculares (D).

Microscopía electrónica de transmisión de la membrana externa de CSDH. (A, B) Se observaron células aplanadas y alargadas que contenían orgánulos típicos en su citoplasma. Obsérvense, en (B), las vesículas dilatadas del retículo endoplasmático rugoso (asteriscos); A = 16 800 ×, barra = 1 µm; B = 13 400 ×, barra = 1 µm. (C) las fibras de colágeno estaban estrictamente empaquetadas, discurriendo en planos perpendiculares. Las fibras de colágeno mostraron la típica periodicidad axial de bandas cruzadas de 64 nm. 35.900 ×, barra = 600 nm. (D) las células endoteliales mostraron la presencia de cuerpos multivesiculares (flecha). 44.900 ×, barra = 400 nm.

La membrana interna que mira hacia la cavidad del hematoma (Fig. 9) se caracterizó por la presencia de una red de fibras de colágeno sueltas, en la que estaban presentes varios niveles de células de forma irregular, que se asemejaban a la capa de células del borde dural y corrían casi paralelas a la superficie de la membrana interna. También se observan glóbulos rojos en la matriz extracelular entre las células. Las células tenían núcleos irregulares y alargados con una condensación marginal de heterocromatina. También se observaron algunos nucléolos. En el citoplasma se observaron mitocondrias hinchadas, retículo endoplásmico agrandado y numerosas vesículas, así como cuerpos multivesiculares (A). El aspecto ultraestructural de la parte de la membrana interna que mira hacia las células aracnoideas era muy similar al otro descrito anteriormente. Las células alargadas tenían núcleos irregulares en los que se observaba una condensación marginal de heterocromatina; en el citoplasma se observaron numerosos orgánulos como mitocondrias, retículo endoplásmico granular, aparato de Golgi, microvesículas y cuerpos multivesiculares (B-D). También se observaron células en forma de huso dispersas que se asemejan a las células del músculo liso (B). Su citoplasma estaba mayoritariamente ocupado por microfilamentos orientados principalmente al eje longitudinal de las células. Se observaron cuerpos densos, caveolas y un material discontinuo similar a una lámina basal.

Análisis TEM de la membrana interna del CSDH. (A) Membrana interna frente a la cavidad del hematoma. Se evidenció una red de fibras de colágeno sueltas. Estaban presentes varios niveles de células de forma irregular (células del borde dural, DBC). Los núcleos mostraron condensación marginal de heterocromatina; Se detectaron glóbulos rojos en la matriz extracelular. 8770 ×, barra = 2 µm. (B) Membrana interna frente a las células del borde aracnoideo (ABC). Se detectaron células alargadas que se asemejaban a las células del borde dural (DBC); las vesículas del retículo endoplásmico rugoso a menudo estaban dilatadas (flecha) y se detectaron células fusiformes que se asemejaban a las células del músculo liso (SMC). 8770 ×, barra = 1 µm. (C, D) Vistas más cercanas de (B). En (C), las células alargadas mostraban un citoplasma que contenía mitocondrias hinchadas y numerosas microvesículas en el citoplasma, así como en la matriz extracelular (flechas). En (D) se observa un cuerpo multivesicular en el citoplasma (flecha). (C): 21 300 ×; barra = 1 µm. (D) 44.900 ×; barra = 400 nm.

Una característica ultraestructural común de la membrana interna (Fig. 10) fue la presencia de células grandes con núcleos irregulares con cromatina marginada y nucleolos prominentes (A); en el citoplasma se detectó un número considerable de orgánulos como retículo endoplásmico granular, mitocondrias, cuerpos multivesiculares, polirribosomas libres y numerosas microvesículas que van desde 100 nm hasta 1 µm (B); en algunas células, las vesículas del retículo endoplásmico rugoso estaban fuertemente dilatadas; las vesículas dilatadas eran discretamente densas en electrones, posiblemente debido a la presencia de material secretor en el lumen y estaban escasamente pobladas por ribosomas. Cerca de vesículas de retículo endoplásmico dilatadas, se encontraron mitocondrias hinchadas (C, D).

Análisis TEM de la membrana interna del CSDH. (A, B) Células grandes con núcleos irregulares con cromatina marginada y nucléolo prominente (en A); su citoplasma es muy rico en orgánulos celulares como el retículo endoplásmico rugoso, aparato de Golgi, mitocondrias; retículo endoplásmico rugoso dilatado (en B). (A) 14.000 ×, barra = 1 µm; (B) 10.900 ×, barra = 2 µm. (C, D) Vista más cercana del citoplasma de células grandes que muestra la ultraestructura del retículo endoplásmico rugoso dilatado (típicamente estructurado en C), mitocondrias hinchadas, numerosas microvesículas y cuerpos multivesiculares. (C) 24.800 ×, barra = 800 nm; D: 21 300 ×, barra = 1 µm.

Otra característica ultraestructural común de la membrana interna (Fig. 11) fue la presencia, en la matriz extracelular de la membrana interna, de células en desintegración, red de fibrina, pigmentación sanguínea, glóbulos rojos y muchas otras partículas membranosas como cuerpos apoptóticos, micropartículas, microvesículas y exosomas (A–C). Además, se observaron células inflamatorias, macrófagos y, a menudo, eosinófilos desgranulados en la matriz extracelular (D).

Microscopía electrónica de transmisión de la membrana interna del CSDH. (A-C) En la matriz extracelular, una red suelta de fibras de colágeno y presencia de células en desintegración (asterisco), cuerpos apoptóticos (asteriscos dobles), microvesículas de varios tamaños y exosomas (flecha). DBC = células del borde dural. (A) 14.000 ×, barra = 1 µm; (B, C) 24.800 ×, barra = 800 nm. (D) un macrófago en la matriz extracelular. 16.800 ×, barra = 1 µm.

Comúnmente se detectó una gran cantidad de capilares en la parte de la membrana interna que mira hacia la cavidad del hematoma (Fig. 12A). Los capilares detectados mostraban varios tamaños de diámetro (que medían de 20 a 30 µm de diámetro máximo), que contenían plaquetas que ofrecían múltiples grados de densidad electrónica (no se muestra en las fotografías) y concentrados de glóbulos rojos. Las células endoteliales (B) poseían núcleos grandes y perfiles irregulares con microvellosidades de superficie corta y, a menudo, membranas basales discontinuas. Su citoplasma era rico en ribosomas libres, vesículas de pinocitosis y mitocondrias hinchadas; también se detectó con frecuencia la presencia de cuerpos multivesiculares (C). Los pericitos (D) variaron notablemente en tamaño y forma, y ​​densidad de electrones. Eran más ramificados, con extensiones citoplásmicas en contacto con pericitos vecinos; en su citoplasma se detectaron ribosomas libres y vesículas de pinocitosis, así como retículo endoplásmico granular frecuentemente dilatado. Finalmente, fue muy interesante la presencia de muchas microvesículas y exosomas (E) en el espacio entre las células endoteliales y los pericitos circundantes en la mayoría de los capilares observados.

Microscopía electrónica de transmisión de capilares en la membrana interna de CSDH. (A) En el espacio entre las células endoteliales (EC) y los pericitos (P) se observaron numerosas microvesículas y exosomas (flechas). La membrana basal era discontinua. RBC: glóbulos rojos. 24.800 ×, barra = 800 nm. (B) Célula endotelial (EC) con núcleo irregular, que posee un cuerpo multivesicular en el citoplasma (flechas). Se detectaron algunas microvesículas en el espacio extracelular debajo de la membrana plasmática. Luz capilar: CL; matriz extracelular: EM. 24.800 ×, barra = 800 nm. (C) Células endoteliales que contienen mitocondrias hinchadas (m) y cuerpos multivesiculares en el citoplasma (flecha). Glóbulo rojo: RBC; pericito: P. 44.900 ×, barra = 400 nm. (D) capilar dilatado que contiene numerosos glóbulos rojos (RBC) en la luz. Como lo proporcionó el citoplasma claro, se observaron algunos pericitos (P) que rodeaban las células endoteliales (EC), DBC: célula del borde dural. 10.900 ×, barra = 2 µm. (E) Una vista más cercana de un área encuadrada en (D). Una célula endotelial (EC) contiene en su citoplasma algunas mitocondrias, numerosas vesículas de micropinocitosis y cuerpos multivesiculares (flecha). 28.600 ×, barra = 600 nm.

La atrofia cortical relacionada con el envejecimiento normal del cerebro puede definirse como el ensanchamiento de las cisternas aracnoideas corticales. Además, un aumento simultáneo del tamaño de los espacios del líquido cefalorraquídeo (LCR) interno y externo es característico del proceso fisiológico del envejecimiento24.

Jang et al.25 muestran que un volumen cerebral deprimido > 50 cm3 fue un predictor independiente de recurrencia de CSDH después del tratamiento quirúrgico. Además, Yang et al. define la atrofia cortical como la relación expresada en % entre el volumen de LCR dividido por el volumen del espacio intracraneal [el volumen del líquido cefalorraquídeo (LCR) al volumen del espacio intracraneal (ICS): A = 100 × vol (LCR)/vol (ICS) ] y concluye que la atrofia cortical está asociada con el desarrollo de CSDH y el riesgo aumenta después de los 657 años.

Otros autores25 consideran la reducción del volumen cerebral como un factor pronóstico. No se aclara si la reducción del volumen cerebral está relacionada con la atrofia cortical o subcortical y el mecanismo patogénico que conduciría a la formación de CSDH. La atrofia cortical relacionada con la edad es un fenómeno parafisiológico no asociado a la demencia1.

Los parámetros utilizados en este estudio para describir la atrofia cortical son la suma de FI, IC y SW, que denotan el aumento del volumen de las cisternas corticales relacionado con el diámetro temporal interno máximo de la TB. Al describir este fenómeno, resultó muy útil no considerar el diámetro de una sola cisterna sino su suma en relación con el diámetro del cráneo.

RCA es un índice que describe el aumento de la cisterna cortical en relación con el cráneo, y es significativamente mayor en el grupo CSDH.

Este análisis mostró que el agrandamiento de las cisternas corticales en relación con el tamaño del cráneo es el factor desencadenante. Este parámetro puede ser simultáneamente el factor etiológico y un factor pronóstico independiente sobre el diámetro máximo de la CSDH a ​​los 30 y 90 días del postoperatorio y el desplazamiento de la línea media en el postoperatorio a los 30 días.

El índice RCA basado en el tamaño de las cisternas corticales en relación con el diámetro interno de la caja craneal mostró que tanto en sujetos sanos (grupo control) como en pacientes con CSDH, el grado de atrofia cortical se asocia con la edad de los pacientes con una significación sólida. En nuestra investigación, la atrofia cortical no asociada a demencia parece ser el desencadenante de los fenómenos biofísicos que subyacen a la cascada etiopatogenética.

Esto nos permitió concluir que la CSDH se correlaciona con un aumento excesivo en el tamaño de las cisternas. RCA también muestra una correlación positiva con PreMD y con PostMD. Tiene una correlación negativa con KPS PreOp y KPS PostOp.

Teniendo en cuenta nuestras observaciones, el traumatismo craneoencefálico es un evento precipitante que acelera el proceso degenerativo en curso al promover el sangrado y establecer un proceso inflamatorio locorregional. A menudo conduce a la realización de tomografías computarizadas con el hallazgo del hematoma sin estar implicado en su formación. Muchos autores han investigado asimetrías laterales de la bóveda craneal para explicar la localización y prevalencia de los lados en CSDH26. La región parietal en la eminencia parietal es la localización más frecuente, seguida de la región frontal. Esto está relacionado con el aumento de la curvatura de la bóveda craneal y con la reducción del radio de curvatura. La dilatación de las cisternas corticales aracnoideas por atrofia cortical tiene un efecto particular en la región (parietal y frontal de tiro) donde el grado de curvatura (K = 1/r) es mayor. En estas regiones las cisternas aracnoideas desarrollan una menor tensión superficial debido a su estructura anatómica (Pint-Pest = (2 Ϯ)/R). El ensanchamiento de las cisternas aracnoideas en las regiones de mayor curvatura en respuesta a la atrofia cortical (Doctrina Monroe-Kellie) facilita el paso de líquidos desde el espacio subaracnoideo al subdural. Este proceso conduce a un aumento de la cantidad de LCR en el espacio subdural ya la formación del higroma que precede a la aparición del hematoma. La compresión no se desarrolla en el parénquima cerebral hasta que la presión en el espacio subdural es menor que la presión en el espacio subaracnoideo.

El estudio de distribución de vasos mediante tinción inmunohistoquímica para CD31 y CD34 mostró un aumento significativo de los componentes vasculares positivos para CD31, en comparación con los vasos CD34, en la membrana interna del hematoma subdural crónico. CD31 y CD34 son marcadores bien conocidos de células progenitoras en vasos sanguíneos y tejidos del estroma27. CD31, también conocido como molécula de adhesión de células endoteliales de plaquetas-1 (PECAM-1 o CD31) es un marcador bien conocido de células endoteliales y un factor clave para la adhesión y acumulación de plaquetas. CD31 desempeña funciones en la proliferación celular, la apoptosis, la migración y la inmunidad celular28. CD34 es una glicoproteína de superficie celular y funciona como un factor de adhesión de célula a célula. También puede mediar en la unión de las células madre hematopoyéticas a la matriz extracelular de la médula ósea o directamente a las células del estroma. Las células que expresan CD34 (células CD34+) generalmente se encuentran en el cordón umbilical y la médula ósea como células hematopoyéticas o en células madre mesenquimales, células progenitoras endoteliales, células endoteliales de vasos sanguíneos, pero no en células linfáticas (excepto células linfáticas pleurales)29.

La densidad de microvasos en la membrana externa de CSDH se identificó usando un anticuerpo anti-CD31 en un estudio previo de Nanko et al.30. Nuestras observaciones histoquímicas, que comparan los resultados obtenidos usando anticuerpos CD31 y CD34 en las membranas externa e interna, muestran que los vasos positivos para CD31 recién formados son más numerosos que los vasos positivos para CD34 en la membrana interna que en la membrana externa. El predominio de vasos positivos para CD31 sobre los positivos para CD34 en la membrana interna de la CSDH podría estar relacionado con un intento de la membrana interna de promover la "circunscripción y reabsorción" del higroma preexistente. En cambio, la mayor presencia de vasos recién formados en la membrana interna de CSDH, que también puede estar relacionada con la hipoxia y la expresión del factor VEGF31,32, da como resultado un desarrollo excesivo de microvasos frágiles e hiperpermeabilizados, como se observa a nivel de microscopía electrónica en este estudio. Los vasos recién formados podrían ser preexistentes al desprendimiento que conduce al desarrollo y la ampliación de CSDH. Los neovasos, como se muestra en Rauff et al.33, avanzan a través de las matrices estromales reorganizando las fibras de la matriz e induciendo grandes deformaciones en el estroma. Además, los vasos recién formados secretan enzimas proteolíticas y liberan citocinas unidas a la matriz33. En consecuencia, es lógico pensar que los microvasos neoformados, que son particularmente numerosos alrededor de las células del borde dural, pueden crear un área de menor resistencia donde, posteriormente, se produce lentamente el desprendimiento que conduce a la formación de la membrana externa y la membrana interna que rodea la cavidad CSDH. .

Los resultados ultraestructurales de la membrana externa de CSDH mostraron la presencia de fibroblastos aplanados rodeados por una gran cantidad de redes de fibras de colágeno; además, también se observaron capilares y microcapilares, como se informó previamente14,15,16,18,20,34. En la matriz y células endoteliales se detectaron microvesículas y cuerpos multivesiculares. Su presencia está estrictamente relacionada con un papel patobiológico en la enfermedad35 y como reguladores críticos de la respuesta inflamatoria36.

Los resultados ultraestructurales de la membrana interna CSDH mostraron la presencia típica de lazos regulares de células del borde dural alineadas en una matriz extracelular de red de fibras de colágeno sueltas, lo que confirma claramente el origen de la membrana interna a partir de la separación mecánica de la duramadre y la aracnoides en la línea natural. cortante, como se describe clásicamente por Haines et al.15 y Haines et al.16. Hay varias características estándar en todas las membranas internas de CSDH observadas, algunas descritas previamente y otras que no se encuentran en los datos de la literatura. La presencia de una matriz de tejido conjuntivo laxo, la presencia de células que se asemejan a las células del borde dural, la presencia de restos celulares, fibrina y material fibrinoide, así como la presencia de eosinófilos y macrófagos en la matriz extracelular se detectaron previamente en la membrana interna de CSDH17 . La presencia de células de músculo liso en la membrana interna también fue reportada previamente19.

También se informaron, por primera vez, nuevos hallazgos ultraestructurales interesantes observados en la membrana interna de CSDH: (A) la presencia de células muy grandes con el retículo endoplásmico rugoso dilatado, mitocondrias hinchadas y cuerpos autofágicos; (B) la presencia de un gran número de cuerpos apoptóticos, microvesículas y exosomas en la matriz extracelular; (C) la presencia de cuerpos multivesiculares en el citoplasma de las células del borde dural; (D) la presencia de microvasos irregulares y dilatados neoformados localizados principalmente en la membrana interna que mira a la cavidad del hematoma; (E) la presencia de un gran número de microvesículas y exosomas en el espacio entre las células endoteliales y los pericitos circundantes, en la mayoría de los capilares observados; (F) la presencia de cuerpos multivesiculares en las células endoteliales.

El retículo endoplásmico rugoso dilatado, acompañado de desgranulación y desagregación de polirribosomas, lo que da como resultado polirribosomas libres en el citoplasma, podría ser un signo de estrés oxidativo del retículo endoplásmico, que tiene un impacto significativo en la función celular a través de la activación de la respuesta proteica desplegada (UPR) , inhibiendo la traducción de nuevas proteínas. Numerosas observaciones sugieren que el estrés del retículo endoplásmico rugoso puede iniciar la inflamación en diferentes condiciones patológicas37,38,39,40. Además, el edema mitocondrial y la consiguiente disfunción también están notablemente implicados en la patogenia de varias enfermedades humanas asociadas al estrés oxidativo41,42,43,44.

La presencia de vesículas extracelulares y exosomas en la matriz extracelular, así como la presencia de numerosos cuerpos multivesiculares en el citoplasma de las células del borde dural y las células endoteliales, también podrían estar correlacionadas con la promoción de disfunción e inflamación endotelial, como ya se ha demostrado en varios estudios. otras enfermedades45,46,47,48. Además, fueron muy interesantes los resultados de Gao et al.49 que demostraron que los exosomas derivados de hematoma de pacientes con CSDH promueven la angiogénesis anormal e inhiben la absorción del hematoma a través de miR-144-5p.

La presencia de células de músculo liso, ya descritas por Kawano y Suzuki19 en la membrana interna de la CSDH, probablemente también esté relacionada con la inflamación crónica, como sugieren los mismos autores. Además, nueva evidencia experimental en la enfermedad pulmonar obstructiva correlaciona la disfunción mitocondrial inducida por el estrés oxidativo con la remodelación del músculo liso43, lo que fortalece aún más esta hipótesis.

En resumen, las observaciones ultraestructurales en nuestro estudio de la membrana interna de CSDH destacan la presencia de un estado inflamatorio crónico, que es probablemente el factor causante de la formación de hematomas, simultáneamente con un evento traumático mínimo.

También es interesante notar que otro estudio experimental muestra que la expresión cerebrovascular de proteínas relacionadas con la inflamación, el estrés oxidativo y la neurotoxicidad es mayor en el envejecimiento, donde se encuentra que los cambios en la microvasculatura contribuyen a estos cambios en el cerebro que envejece50.

Probablemente, la activación de las células del borde dural las lleva a un estado fibroproliferativo en el que hay altas concentraciones de los propéptidos de procolágeno de los colágenos tipo I y tipo III en el líquido subdural a partir del cual se forma la cápsula externa e interna del hematoma que conduce a la organización. de la colección51. La activación de fibroblastos en las membranas externas de la CSDH humana y la activación de STAT352 en las células endoteliales de la CSDH, junto con la sobreexpresión del factor de crecimiento placentario (PlGF) y el factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF) implicados, son antagonizados por un receptor soluble de alta afinidad, a saber, soluble receptor 1 de VEGF (sVEGFR-1) que da como resultado concentraciones significativamente más altas en el líquido del hematoma que en el suero53. También se cree que los niveles altos de concentraciones de PGE2 reflejan el aumento de la actividad de la expresión de COX-2 en la duramadre y la membrana externa54. La activación de los procesos de inflamación, formación de membranas, angiogénesis y fibrinólisis determinan la progresión de la CSDH13. La expresión de eotaxina-3 está involucrada en la formación y el crecimiento de CSDH, que se ha encontrado en el líquido de CSDH, lo que induce eosinófilos en la membrana externa, lo que resulta en una elevación de TGF-b55. Además, los altos niveles de citocinas inflamatorias se correlacionaron significativamente con la recurrencia y la estratificación de CSDH56.

El parénquima cerebral es un tejido viscoelástico57 dentro del espacio subaracnoideo craneal. La presión intracraneal (PIC), resultante del bombeo cardíaco y sincronizada con la onda esfígmica, se transmite al sistema ventricular y es igual en todos los puntos de la superficie del espacio subaracnoideo. La diferencia de presión entre dos planos horizontales diferentes es igual al peso de la correspondiente columna vertical de LCR según la ley de Pascal58. Las características de la PIC pueden estar influidas por factores extracraneales y presentar un patrón pulsátil sincrónico con la onda esfígmica59.

La duramadre consta de cinco capas que consisten en colágeno compacto y denso unido con fibroblastos y fibras elásticas en una matriz de mucopolisacáridos60) y generalmente se considera un material isotrópico61, un módulo elástico de 70 ± 44 MPa, una resistencia a la tracción de 7 ± 4 MPa, tensión máxima 11 ± 3 por ciento y fuerza máxima 21 ± 18 N62.

Existe un espacio virtual entre la duramadre y la aracnoides, ya que las dos capas son contiguas15,16.

La aracnoides es una membrana avascular compuesta por colágeno y fibras elásticas, y tiene un espesor variable en muchos lugares, estando formada por varias capas de células. Su aspecto dural externo es más suave mientras que sus trabéculas más internas emergen para unir el espacio subaracnoideo63. La porción colágena más interna de la aracnoides es la capa de células reticulares aracnoideas que consta de células dispuestas de forma laxa ancladas por desmosomas al aspecto interno de la capa de células de barrera aracnoidea. Estas células son impermeables al líquido cefalorraquídeo debido a las estrechas uniones intercelulares. Una lámina basal continua distinta separa la capa de células reticulares aracnoideas de la capa de células de barrera aracnoidea. Una capa adicional de células ramificadas aplanadas está presente a lo largo de la superficie interna de la capa de células reticulares aracnoideas denominada capa de células del borde aracnoideo64,65.

La suma del volumen de parénquima encefálico, volumen de LCR y volumen de sangre intracraneal es constante66. De acuerdo con la doctrina de Monroe Kelly, la suma del volumen del parénquima cerebral, el volumen del LCR y el volumen de sangre intracraneal permanece constante. La reducción del volumen del parénquima cerebral en la atrofia cortical se compensa con el ensanchamiento de las cisternas corticales mientras que en la atrofia subcortical se compensa con el ensanchamiento de las cavidades ventriculares. Los autores creen que la atrofia cortical es la primera causa de la etiopatogenia de la CSDH, mientras que la atrofia subcortical es la causa inicial de la hidrocefalia normotensa (HNT), ver Fig. 13.

Atrofia cortical y subcortical.

La atrofia cerebral que se produce como consecuencia del envejecimiento fisiológico en la NBA se ve compensada por el aumento de la cantidad de LCR recibido en las cisternas aracnoideas corticales. Esto da como resultado un ensanchamiento de las cisternas corticales para aumentar la tensión superficial de la membrana aracnoidea. La distensibilidad excedida aumenta el flujo de LCR a través de la aracnoides y la cantidad de LCR en el espacio subaracnoideo. Esto da como resultado un aumento de la presión en el espacio subdural y una mayor distancia entre la capa de células del borde dural y la cara externa de la aracnoides. Este fenómeno es crítico a nivel de eminencia parietal y frontal, donde se presenta la máxima curvatura de la corteza, y la máxima tensión superficial desarrollada por la aracnoides es menor. Este fenómeno conduce a la formación de higroma, que es una colección de LCR filtrada por la aracnoides que muchas veces no tiene efecto compresivo sobre el parénquima porque la presión del espacio subdural es menor que la del espacio subaracnoideo cortical67. La inversión de la relación entre las fuerzas de las dos áreas da como resultado la compresión del parénquima. Sin embargo, esta teoría de la formación de higromas que conducen a una CSDH solo se puede aplicar a la forma subdural crónica y no puede explicar cómo en muchos casos un hematoma subdural agudo tratado de forma conservadora se transforma en una CSDH, y estos casos pueden presentarse con un hematoma subagudo en el que se produce una atrofia cortical. puede actuar a través de diferentes mecanismos en comparación con la forma crónica.

Este fenómeno también explica el aumento de la reabsorción del epéndimo ventricular del LCR en las regiones de máxima curvatura de los cuernos frontal y occipital en la hidrocefalia normotensa que sigue a la atrofia subcortical, Fig. 13.

Por la ley de Laplace, se verifica que Pint-Pest = 2 Ϯ/R, es decir, que la tensión superficial Ϯ desarrollada por la aracnoides en respuesta a la resultante de la presión externa e interna que actúa sobre la membrana aracnoidea es directamente proporcional al radio de curvatura (radio de curva R).

La tensión superficial resulta menor en las zonas de curvaturas primarias de los huesos parietal y frontal porque en estas regiones (el radio de curvatura Parietal y Frontal), el radio de curvatura es menor. Los resultados de longitud parietal son mayores que la longitud frontal, mientras que el radio de la curva parietal y los grados del ángulo parietal son menores que los del hueso frontal68. En consecuencia, la tensión superficial máxima que puede desarrollar la aracnoides en respuesta a la presión interna del sistema subaracnoideo craneal es menor en las áreas de máxima curvatura parietal y frontal y entre ambas es menor a nivel del hueso parietal. Esto explica la distribución anatómica de la CSDH porque la baja tensión superficial promueve la permeabilidad del LCR a través de la aracnoides69. De hecho, a nivel de tiro parietal y frontal, la tensión superficial y la superficie de contacto entre el sistema aracnoideo y la duramadre son menores.

Además, la atrofia cortical da como resultado un mayor espacio entre la duramadre y el plano aracnoideo, especialmente al nivel de la curva parietal. Además, se produce distensión de la membrana aracnoidea para aumentar su tensión superficial y contrarrestar la presión interna del LCR. Este proceso conduce a la formación lenta de estratos de higroma con densidad similar al LCR que rara vez tiene efectos de compresión sobre el parénquima adyacente y agrandamiento de las cisternas aracnoideas. La separación de la interfaz entre la duramadre y la aracnoides y el aumento del volumen de LCR en las cisternas aracnoideas corticales conducen a la formación del higroma subdural. La aracnoides posee canales iónicos sodio-potasio-ATPasa y ENaC. El papel de la Na-K-ATPasa regula la permeabilidad iónica de las leptomeninges. Al mismo tiempo, los canales ENaC se ubican hacia el espacio subaracnoideo y estos regulan la renovación del líquido cefalorraquídeo en esta interfaz70.

Las venas puente ubicadas en el espacio subaracnoideo están distendidas. La liberación local de óxido nítrico (NO) mediada por el endotelio y otros vasodilatadores que conducen a la relajación de las células del músculo liso dentro de las paredes del vaso y al agrandamiento y dilatación del diámetro de la luz se considera aquí como un fenómeno global en el que todo el vaso responde a un estímulo mecánico o químico71.

A diferencia de lo que ocurre en caso de rotura de la pared de la vena puente que se asocia a hemorragia subdural aguda o subaguda con importantes déficits neurológicos que rápidamente cursan en hematoma subdural crónico, se produce un goteo de células sanguíneas y suero por distensión mecánica de la pared del vaso que sigue a la formación del higroma. La distensión explica el momento de la formación del hematoma que puede exceder los 2-3 meses. Esto permite, tras la activación de las Células del Borde Dural (DBC) y un estado inflamatorio local, la formación de neomembranas que circunscriben el hematoma e impiden el contacto directo de la sangre y las células inflamatorias con la superficie subaracnoidea. En los hematomas subdurales agudos y subagudos con sangrado rápido e importante, la agresión directa de la sangre y sus productos de degradación sobre la membrana aracnoidea ocurre con la aparición de déficits neurológicos rápidos y severos asociados con ataques epilépticos. En CSDH las células sanguíneas se filtran lentamente a través de la pared de las venas puente sin mayor daño a la pared y la activación de los DBC y un estado inflamatorio logran circunscribir el hematoma evitando la agresión directa a la membrana aracnoidea. En este caso, los déficits neurológicos se establecen de forma lenta y progresiva y están relacionados con la compresión ejercida y, notoriamente, muchas veces retroceden por completo cuando la compresión desaparece. Básicamente tiene un efecto de masa sobre el parénquima sin causar insulto y daño directo. Incluso un traumatismo menor en este punto facilita el paso al trasudado aracnoideo de células sanguíneas y células inflamatorias de los vasos durales recibidos entre las capas de la duramadre.

La formación de la membrana subdural interna está relacionada con la activación de las células del borde dural, y su estructura fibroelástica se debe al depósito de colágeno por parte de esta capa de células. Además, la producción de citocinas por parte de estas células activa un proceso inflamatorio locorregional. La inflamación produce vasodilatación y autoalimenta la formación de la colección hasta un tamaño considerable con efectos compresivos sobre el parénquima. Sin embargo, el contenido de la colección sérica-hematológica-inflamatoria nunca entra en contacto directo con el plano aracnoideo porque está dividido por la membrana interna del hematoma. Además, el desfase entre las capas internas de la duramadre y el plano aracnoideo que se produce en la atrofia cortical conduce a fenómenos de hipoxia por la salida del plano aracnoideo. La hipoxia conduce a una sobreexpresión de VEGF, seguida de fenómenos de neovascularización con vasos de calibre y curso irregular.

Esta última membrana protege el plano aracnoideo, que no está ni irritado ni invadido sino únicamente comprimido y desplazado. Y esto explica la recuperación tan rápida de los déficits neurológicos tras la cirugía de evacuación por tratarse de una colección extracraneal con efectos compresivos pero no irritantes ni lesivos directos sobre el plano aracnoideo (fig. 14).

Atrofia cortical en la etiopatogenia del hematoma subdural crónico (CSDH).

Nuestra hipótesis para la etiopatogenia de la CSDH, basada en resultados clínicos, ultraestructurales e inmunohistoquímicos, indica que la atrofia cortical es el factor desencadenante de la filtración celular transendotelial, la cascada inflamatoria y la neoangiogénesis que conducen a la formación de la CSDH.

Las observaciones clínicas mostraron que la atrofia cortical, medida con el índice RCA, está fuertemente relacionada con la edad en los controles sanos. El índice utilizado en este análisis ha distinguido efectivamente entre casos y controles sanos. La atrofia cortical es un factor predictivo del diámetro máximo de la CSDH preoperatoria y postoperatoria y del desplazamiento de la línea media preoperatoria y postoperatoria. Por lo tanto, tiene una correlación negativa con el KPS preoperatorio de los pacientes.

Las observaciones inmunohistoquímicas mostraron que los microvasos positivos para CD-31 recién formados son más numerosos que los microvasos positivos para CD34 en la membrana interna de CSDH que en la membrana externa, lo que sugiere que la activación del proceso de angiogénesis durante el crecimiento de CSDH está relacionada con la producción de VFGT en caso de hipoxia. estímulos La hipoxia conduce a la sobreexpresión de VEGF, seguida de neovascularización con vasos de calibre irregular y neovascularización de membranas. Las observaciones ultraestructurales destacan un estado inflamatorio crónico en la membrana interna de la CSDH, que puede ser el principal factor causante de la formación de hematomas.

El modelo traslacional propuesto aclara los mecanismos por los cuales la atrofia cortical puede resultar como el principal factor desencadenante en la fisiopatología de la formación de CSDH e identifica el círculo vicioso que determina su lento y progresivo crecimiento. Además, aclara el sitio anatómico específico de la localización de la CSDH, el tiempo de aparición, la sintomatología clínica y las implicaciones neurológicas asociadas con esta condición.

Todos los datos generados o analizados durante este estudio se incluyen en este artículo publicado y sus archivos de información complementaria.

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Esta investigación fue financiada por becas de la Universidad Sapienza, Roma. Pierfrancesco Lapolla recibió el apoyo de la Subvención Global de La Fundación Rotaria.

Estos autores contribuyeron por igual: Pietro Familiari, Pierfrancesco Lapolla, Antonio Santoro y Placido Bruzzaniti.

Departamento de Neurociencia Humana, Universidad Sapienza de Roma, Roma, Italia

Pietro Familiari, Anthony Kevin Scafa, Alessandro Frati, Veronica Picotti, Luigi Valentino Berra, Antonio Santoro & Placido Bruzzaniti

Departamento Nuffield de Ciencias Quirúrgicas, Universidad de Oxford, Hospital Universitario John Radcliffe de Oxford, Headington, Oxford, OX3 9DU, Reino Unido

Pierfrancesco Lapolla

Departamento de Ciencias Anatómicas, Histológicas, Médico Legales y Aparato Locomotor, Universidad Sapienza de Roma, Roma, Italia

Pierfrancesco Lapolla, Michela Relucenti y Stefania Nottola

Departamento de Cirugía "Pietro Valdoni", Universidad Sapienza de Roma, Roma, Italia

Pierfrancesco Lapolla, Andrea Mingoli y Gioia Brachini

Departamento de Ciencias Médico-Quirúrgicas y Biotecnologías, Universidad Sapienza de Roma, Roma, Italia

Batallón Ezio, Veronica Sorrentino, Sara Aversa y Vincenzo Petrozza

Departamento de Ciencias de la Vida, la Salud y el Medio Ambiente, Universidad de L'Aquila, L'Aquila, Italia

Cristian Loredana

Departamento de Medicina Experimental, Sapienza, Universidad de Roma, Roma, Italia

Alessia D´Amico

Unidad de Rehabilitación, Istituto Neurotraumatologico Italiano, Roma, Italia

Alessia D´Amico

Departamento DICEAM, Universidad Mediterránea de Reggio Calabria, Reggio Calabria, Italia

Pierfabrizio Puntorieri, Lucía Bruzzaniti y Giuseppe Barbaro

División de Neurocirugía del Hospital "Spaziani", Frosinone, Italia

Giancarlo D'Andrea, Veronica Picotti y Plácido Bruzzaniti

Departamento de Neurocirugía, IRCCS Neuromed Pozzilli IS, Isernia, Italia

Alejandro Frati

División de Neurocirugía, Policlínico Tor Vergata, Universidad Tor Vergata de Roma, Roma, Italia

Verónica Picotti

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Conceptualización, PF, PL y PB; metodología, PF, PL y PB; software, PB; validación, PF, PB, SN, VP, PL, AF y AS; análisis formal, PF, PB, LVB, PL; investigación, PF, PL, PB, LVB, EB, LC, VS, SA, VP, MR, SN; recursos, MR, SN, AS; curación de datos, PF, PB, EB, LC, VS, SA, VP, MR, SN; redacción—preparación del borrador original, PF, PL, PB; redacción: revisión y edición, AS, AF, SN, PF, PBAM, GB, MR; visualización, AS, AF, SN, PF, PB, MR; supervisión, AS, AF, SN, AM, GB, PL, PF, PB, MR; administración de proyectos, PF, PB, PL; adquisición de fondos, MR, SN, AS Todos los autores han leído y están de acuerdo con la versión publicada del manuscrito.

Correspondencia a Pierfrancesco Lapolla.

Los autores declaran no tener conflictos de intereses.

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Acceso abierto Este artículo tiene una licencia internacional Creative Commons Attribution 4.0, que permite el uso, el intercambio, la adaptación, la distribución y la reproducción en cualquier medio o formato, siempre que se otorgue el crédito correspondiente al autor o autores originales y a la fuente. proporcionar un enlace a la licencia Creative Commons e indicar si se realizaron cambios. Las imágenes u otro material de terceros en este artículo están incluidos en la licencia Creative Commons del artículo, a menos que se indique lo contrario en una línea de crédito al material. Si el material no está incluido en la licencia Creative Commons del artículo y su uso previsto no está permitido por la regulación legal o excede el uso permitido, deberá obtener el permiso directamente del titular de los derechos de autor. Para ver una copia de esta licencia, visite http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/.

Reimpresiones y permisos

Familiari, P., Lapolla, P., Relucenti, M. et al. Atrofia cortical en hematoma subdural crónico desde ultraestructuras hasta propiedades físicas. Informe científico 13, 3400 (2023). https://doi.org/10.1038/s41598-023-30135-8

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Recibido: 21 de septiembre de 2022

Aceptado: 16 febrero 2023

Publicado: 28 febrero 2023

DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-023-30135-8

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