Consideraciones sobre la capacidad de fabricación de formulaciones líquidas y semisólidas

Jun 08, 2023

Por David Johnston, presidente de Oread Corporation

La formulación y la capacidad de fabricación de soluciones farmacéuticas y semisólidos implican una combinación de sólidos conocimientos en química básica y experiencia "práctica" tanto a escala de banco de laboratorio como de planta piloto. Las diversas formas de dosificación tienen sus propias ventajas y desventajas teniendo en cuenta las propiedades fisicoquímicas del ingrediente farmacéutico activo (solubilidad, estabilidad, etc.), así como la vía de administración del producto y la población a la que se destina. Por lo tanto, es importante que el científico de formulación y el personal técnico de fabricación trabajen en estrecha colaboración a medida que se desarrollan y comercializan nuevos productos.

Los productos líquidos y semisólidos para uso terapéutico incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. En soluciones, el fármaco activo se disuelve en un disolvente farmacéutico adecuado y se administra como solución, spray o sólido. Las soluciones tienen muchos usos terapéuticos y se pueden administrar tanto por vía oral como tópica. Lo mismo ocurre con las suspensiones, en las que el fármaco se suspende en un medio adecuado. Hoy en día se utilizan tanto suspensiones líquidas como semisólidas. Para ambas formas de dosificación, las formulaciones diferirán significativamente cuando estén destinadas a administración tópica versus oral.

Si bien ambos tipos de productos pueden contener agentes solubilizantes, agentes de suspensión y conservantes, también pueden contener ingredientes únicos, como sabores y perfumes, según el uso final. El tercer tipo de producto, las emulsiones, consta de dos fases (agua y aceite), y tiene el fármaco activo disuelto o suspendido en una de las fases. Las emulsiones pueden variar en viscosidad desde lociones finas hasta cremas sólidas. Una vez más, los ingredientes de la formulación pueden cambiar según el uso previsto y la fase en la que se dispersa o disuelve el fármaco.

La selección de la formulación apropiada para cada producto individual se basa en varios factores. Estos factores pueden incluir el uso previsto y el método de aplicación, además de la solubilidad y la estabilidad del fármaco. Para los productos orales, los productos en solución y suspensión a menudo se usan en pediatría o para pacientes que pueden experimentar dificultad para tragar. Los sistemas de aromatización suelen ser bastante diferentes para estos dos grupos. No será lo mismo un sabor que le guste a un niño de dos años que a un paciente geriátrico. En los productos de emulsión tópica, la viscosidad del producto final puede estar determinada por el uso previsto: un producto para uso corporal generalizado puede tener una viscosidad mucho más baja que uno diseñado para uso localizado. Cada forma de dosificación tiene ventajas y desventajas tanto para la población de pacientes como para la estabilidad a largo plazo del fármaco.

Las preparaciones tópicas a menudo pueden tener formulaciones bastante complicadas, y esto puede dar lugar a múltiples problemas en la fabricación y el envasado. Las soluciones suelen ser bastante fáciles de fabricar y empaquetar. Si el fármaco se disuelve fácilmente en agua, se puede fabricar una solución sencilla. Sin embargo, a menudo, si el producto es para uso oral, se agregan sabores y colores. Dado que la mayoría de los sabores y muchos colores no son solubles en agua, se puede usar el uso de agentes solubilizantes o sabores y colores dispersables especialmente preparados. En todas las preparaciones que contengan agua, se debe considerar la prevención de la contaminación microbiana. Si el producto contiene cantidades suficientemente grandes de alcohol o azúcar, es posible que no se necesiten conservantes adicionales.

Pero la mayoría de los productos acuosos requieren conservación, y la selección cuidadosa del conservante adecuado es importante. El envasado de soluciones es bastante simple si se colocan en botellas de vidrio. Pero el llenado en botellas de plástico plantea problemas de compatibilidad de envases y cierres, así como la selección de los mejores sistemas de etiquetas y adhesivos para evitar la migración a través de la botella de plástico hacia el producto. Muchas soluciones también se utilizan para aplicaciones especializadas, y estas a menudo requieren contenedores únicos. Los aerosoles nasales, por ejemplo, se pueden llenar en botellas con una bomba de rociado empaquetada por separado o cuando la bomba de rociado se coloca realmente en la botella en el momento del llenado. Se utilizan piezas especializadas de equipos de llenado para los paquetes de bombeo en el lugar.

Las suspensiones, incluidos los ungüentos simples, son más difíciles de fabricar y envasar debido a la tendencia natural del fármaco a desprenderse de la suspensión. Normalmente, un fármaco se suspende en un disolvente adecuado (normalmente agua) con la ayuda de un agente de suspensión. Si no se utiliza un agente de suspensión, el resultado es lo que se denomina una "loción de batido", es decir, algo que el paciente debe agitar enérgicamente antes de su uso para volver a suspender el fármaco o el agente activo.

Los agentes de suspensión se utilizan para evitar la sedimentación del fármaco durante el almacenamiento y evitan la necesidad de agitar y volver a suspender el fármaco antes de cada uso. El agente de suspensión correcto se elegirá en función de la compatibilidad con el fármaco y el sistema disolvente. Se debe usar la cantidad correcta de agente para garantizar que el producto tenga la viscosidad correcta para mantener el fármaco en suspensión pero evitar la formación de grumos sólidos. Durante la fabricación de las suspensiones, se debe tener cuidado para que el fármaco se suspenda correctamente sin la incorporación de exceso de aire, lo que puede afectar no solo la viscosidad del producto terminado sino también la dispensación de la cantidad correcta de fármaco si la dosificación es por medición física. (es decir, por cucharada). Si se utiliza calor durante la fabricación, se debe tener cuidado durante el enfriamiento del producto para evitar que se asiente.

El llenado de productos en suspensión también puede ser difícil. Por lo general, la preparación líquida debe agitarse cuidadosamente durante todo el proceso de llenado para garantizar que la cantidad adecuada de medicamento entre en cada botella. La uniformidad del contenido por botella y la dosis de los productos de suspensión a menudo puede ser difícil de mantener sin el equipo adecuado de mezcla y llenado en el área de fabricación. Los ungüentos simples también se pueden describir como suspensiones sólidas. Para ungüentos simples, el fármaco se suspende en una base de vaselina calentada y luego se enfría lentamente y se mezcla hasta formar una masa homogénea. Los aspectos involucrados en el enfriamiento y el envasado son los mismos que para las emulsiones, como se menciona a continuación.

Los productos de emulsión normalmente constan de dos fases distintas. Durante la fabricación, cada fase se fabrica por separado y luego las dos fases se combinan para que los glóbulos de la fase discontinua interna se dispersen uniformemente en la fase continua externa. Normalmente, cada fase se calienta. La fase de aceite se calienta para derretir o mezclar los ingredientes. La fase acuosa también se calienta para que coincida con la fase de aceite. El fármaco se disuelve o dispersa en una de las fases dependiendo de su solubilidad y estabilidad. A cierta temperatura, las dos fases se mezclan para formar una emulsión. A continuación, la emulsión normalmente se enfría lentamente hasta temperatura ambiente.

Se emplean varios recipientes diferentes durante la fabricación. Las dos fases pueden calentarse por separado en recipientes con camisa simple. El medicamento generalmente se disuelve en una pequeña cantidad de solvente o agua con un agente dispersante agregado y luego se agrega a una de las fases. Para formar la emulsión, normalmente una de las fases calentadas se coloca en un mezclador con diferentes tipos de dispositivos de mezcla. A menudo, se incorpora un mezclador de homogeneización en el tanque. Esto se usa mientras la segunda fase se agrega a la primera fase y las dos fases se fuerzan juntas a través de la pequeña abertura en el cabezal de homogeneización para formar la emulsión del tamaño de glóbulo correcto. La estabilidad física de la emulsión depende muy a menudo de un cierto tamaño de glóbulo de la fase dispersa, y esto se puede controlar variando los parámetros del mezclador de homogeneización.

Después de la formación de la emulsión primaria, el cabezal de homogeneización se desconecta y se utilizan mezcladores de paletas o de compuerta en combinación con cuchillas raspadoras mientras se enfría el producto. Dado que la emulsión primaria a menudo se forma mientras las dos fases están muy calientes, se utilizan agentes refrigerantes en las paredes de los tanques encamisados ​​para bajar la temperatura de la emulsión y forzar la coagulación. Dado que el enfriamiento más rápido se produce en las paredes del recipiente que contienen los líquidos refrigerantes, allí se produce primero la congelación. Las cuchillas raspadoras raspan la emulsión solidificada de las paredes y permiten que más emulsión líquida entre en contacto con la pared y, por lo tanto, se enfríe más rápido. Las paletas mantienen la homogeneidad del producto moviendo continuamente toda la masa durante el proceso de enfriamiento. Se debe tener cuidado durante el enfriamiento final para evitar una aireación extrema. Si se incorpora demasiado aire durante el proceso de enfriamiento, el volumen físico del producto aumentará y esto puede afectar negativamente el llenado correcto del producto en los contenedores.

Después del enfriamiento completo del producto, generalmente se transfiere mediante bombeo a tanques de almacenamiento, que pueden transportarse y conectarse a líneas de llenado. Nuevamente, se debe tener cuidado durante el proceso de bombeo para no introducir aire en el producto. Además, se debe evitar el cizallamiento ya que podría romper la emulsión o cambiar la viscosidad u otras características físicas del producto. Los productos de emulsión normalmente se llenan por peso en botellas o tubos. El llenado se realiza por peso o volumen, y un producto demasiado aireado tendrá demasiado volumen para que quepa la cantidad correcta en el recipiente.

Se pueden utilizar muchos equipos especializados en la fabricación de emulsiones para proteger las características físicas o químicas del fármaco. Estos pueden incluir mezcladores especializados para dispersar el fármaco en las diversas fases a una velocidad predeterminada (mezcladores de homogeneización, molinos coloidales y mezcladores simples) e intercambiadores de calor rápidos para enfriar productos y mejorar la viscosidad y la distribución del tamaño de las gotas, así como otros parámetros.

De lo anterior se desprende que la formulación de productos líquidos y semisólidos puede ser bastante variada y dependerá de las características del fármaco así como del uso final y población para el producto. A su vez, la formulación seleccionada tendrá efectos importantes en la capacidad de fabricación del producto. Además, la fabricación y el envasado reales de este tipo de productos a menudo requieren técnicas y equipos especializados.

Para obtener más información: David Johnston, presidente, Oread, 1501 Wakarusa Dr., Lawrence, KS 66047-1803. Teléfono: 785-749-0034. Fax: 785-749-1882.

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